САНДОСТАТИН® ЛАР

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Сандоз ГмбХ (виробництво мікросфер in bulk)/Новартіс Фарма Штейн АГ (кінцеве пакування та випуск серії), Австрія/Швейцарія

Міжнародна непатентована назва: Octreotide

АТ код: H01CB02

Форма випуску: Мікросфери для приготування суспензії для ін'єкцій по 10 мг у флаконах № 1 у комплекті з розчинником по 2 мл у попередньо заповненому шприці № 1, одною голкою та одним адаптером у пачці

Діючі речовини: 1 флакон з мікросферами 10 мг містить: октреотиду ацетату 11,2 мг, що відповідає 10 мг октреотиду

Допоміжні речовини: Полі (DL-лактид-ко-гліколід), стерильний маніт (Е 421);
розчинник для приготування суспензії для ін’єкцій:
1 попередньо заповнений шприц об’ємом 2,0 мл містить натрію карбоксиметилцелюлозу, маніт (Е 421), воду для ін’єкцій, полоксамер 188

Фармакотерапевтична група: Гормони гіпофіза та гіпоталамуса

Показання: 1. Акромегалія (у пацієнтів з досвідом застосування препарату Сандостатин®):
- лікування основних проявів захворювання у тих випадках, коли відсутній достатній ефект від хірургічного лікування або променевої терапії;
- лікування пацієнтів у проміжках між курсами променевої терапії, доки вона повністю не стане ефективною.
2. Лікування пацієнтів із симптомами функціональних ендокринних пухлин шлунково-кишкового тракту та підшлункової залози (у пацієнтів з досвідом застосування препарату Сандостатин®):
- карциноїдні пухлини з наявним карциноїдним синдромом;
- ВІПоми;
- глюкагономи;
- гастриноми (cиндром Золлінгера-Еллісона);
- інсуліноми, для контролю гіпоглікемії у передопераційний період, а також для підтримуючої терапії;
- соматоліберинoми (пухлини, що синтезують рилізинг-фактор гормону росту).
3. Лікування пацієнтів із метастатичними нейроендокринними пухлинами середньої кишки (тонка кишка, апендикс, сліпа кишка та висхідний відділ ободової кишки) або із невідомою локалізацією первинної пухлини, коли інші первинні локалізації, окрім середньої кишки, були виключені.

Поточні дані не підтверджують ефективність застосування Сандостатину® як протипухлинної терапії у пацієнтів з нейроендокринними пухлинами підшлункової залози.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/1537/02/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

сандостатин® ЛАР

 (SANDOSTATIN® LAR®)

 

Склад:

діюча речовина: октреотид у вигляді октреатиду ацетату;

1 флакон з мікросферами 10 мг містить октреотиду ацетату 11,2 мг, що відповідає 10 мг октреотиду;

1 флакон з мікросферами 20 мг містить октреотиду ацетату 22,4 мг, що відповідає 20 мг октреотиду;

1 флакон з мікросферами 30 мг містить октреотиду ацетату 33,6 мг, що відповідає 30 мг октреотиду;

допоміжні речовини: полі (DL-лактид-ко-гліколід), стерильний маніт (Е 421);

розчинник для приготування суспензії для ін’єкцій:

1 попередньо заповнений шприц об’ємом 2,0 мл містить натрію карбоксиметилцелюлозу, маніт (Е 421), воду для ін’єкцій, полоксамер 188.

 

Лікарська форма. Мікросфери та розчинник для приготування суспензії для ін’єкцій.

 

Фармакотерапевтична група. Гіпоталамічні гормони. Гормони, що гальмують ріст.

Код  АТС H01C B02.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

1. Акромегалія (у пацієнтів з досвідом застосування препарату Сандостатин®):

   - лікування основних проявів захворювання у тих випадках, коли відсутній достатній ефект від хірургічного лікування або променевої терапії;

   -  лікування пацієнтів у проміжках між курсами променевої терапії, доки вона повністю не стане ефективною.

2. Лікування пацієнтів із симптомами функціональних ендокринних пухлин шлунково-кишкового тракту та підшлункової залози (у пацієнтів з досвідом застосування препарату Сандостатин®):

  -   карциноїдні пухлини з наявним карциноїдним синдромом;

  -   ВІПоми;

  -   глюкагономи;

  -   гастриноми (cиндром Золлінгера-Еллісона);

  - інсуліноми, для контролю гіпоглікемії у передопераційний період, а також для підтримуючої терапії;

  - соматоліберинoми (пухлини, що синтезують рилізинг-фактор гормону росту).

3. Лікування пацієнтів із метастатичними нейроендокринними  пухлинами середньої кишки (тонка кишка, апендикс, сліпа кишка та висхідний відділ ободової кишки) або із невідомою локалізацією первинної пухлини, коли інші первинні локалізації, окрім середньої кишки, були виключені.

 

Поточні дані не підтверджують ефективність застосування Сандостатину® як протипухлинної терапії у пацієнтів з нейроендокринними пухлинами підшлункової залози.

 

Протипоказання.

Підвищена індивідуальна чутливість до октреотиду або будь-якого з допоміжних компонентів препарату (у тому числі розчинника).

 

Спосіб застосування та дози.

Сандостатин® ЛАР призначений виключно для внутрішньом’язового введення у сідничний м’яз. Місце повторних внутрішньом’язових ін’єкцій слід чергувати шляхом введення  у правий та лівий сідничний м’яз.

Акромегалія

У пацієнтів, стан яких  контролюється підшкірним введенням Сандостатину®, терапію Сандостатином® ЛАР рекомендується розпочинати із введення 20 мг  упродовж 3 місяців з інтервалами між ін’єкціями у 4 тижні. Лікування  можна розпочинати наступного дня після останньої підшкірної ін’єкції Сандостатину®. Наступне коригування дози проводять  залежно від рівнів гормона росту (Gh) у сироватці крові, концентрацій інсуліноподібного фактора росту 1 (соматомедину C, IGF 1), а також клінічних ознак хвороби.

Пацієнтам, у яких в межах цього 3-місячного періоду клінічні прояви та біохімічні параметри (GH; IGF 1) контролюються не повною мірою (концентрації  Gh залишаються вище 2,5 мкг/л), дозу можна збільшити до 30 мг кожні 4 тижні. Якщо після 3-місячного періоду лікування дозою 30 мг біохімічні параметри GH; IGF 1, та/або симптоми  контролюються не повною мірою, дозу можна збільшити до 40 мг кожні 4 тижні.

Пацієнтам, у яких через 3 місяці застосування 20 мг препарату концентрації  Gh стали суттєво нижче за 1 мкг/л, нормалізувались концентрації IGF 1 у сироватці крові і зникли найбільш оборотні  симптоми акромегалії, можна вводити 10 мг Сандостатину® ЛАР кожні 4 тижні. Однак у таких пацієнтів при введенні цієї низької дози Сандостатину® ЛАР рекомендується посилити контроль концентрацій Gh та IGF1, а також клінічних ознак.

Оцінку рівня Gh та IGF 1 у пацієнтів, які отримують стабільну дозу Сандостатину® ЛАР, слід проводити кожні 6 місяців.

Пацієнтам, у яких хірургічне лікування або променева терапія є недостатніми або

неефективними, або у проміжок часу між курсами променевої терапії, доки не розвинеться її ефект, до початку лікування Сандостатином® ЛАР, як зазначено вище, рекомендується підшкірне введення тестової дози Сандостатину® коротким курсом з метою оцінки відповіді та системної переносимості октреотиду.

Лікування пацієнтів із метастатичними нейроендокринними  пухлинами середньої кишки (тонка кишка, апендикс, сліпа кишка та висхідний відділ ободової кишки) або із невідомою локалізацією первинної пухлини, коли інші первинні локалізації, окрім середньої кишки, були виключені.

Рекомендована доза Сандостатину® ЛАР становить 30 мг один раз на 4 тижні. Терапію Сандостатином® ЛАР для контролю стану пухлини можна продовжувати за умови відсутності прогресування хвороби.

Полегшення симптомів, пов’язаних із функціональними ендокринними пухлинами шлунково-кишкового тракту та підшлункової залози.

У пацієнтів, стан яких  контролюється підшкірним введенням Сандостатину®, терапію рекомендується розпочинати із введення 20 мг Сандостатину® ЛАР з інтервалами часу між ін’єкціями у 4 тижні. Після першої ін’єкції Сандостатину® ЛАР протягом 2 тижнів необхідно  продовжувати підшкірне введення Сандостатину® у попередній ефективній дозі.

Пацієнтам, які раніше не отримували підшкірно Сандостатин®, перед початком терапії Сандостатином® ЛАР, як описано вище, спочатку рекомендується підшкірне введення Сандостатину® у дозуванні 0,1 мг три рази на день упродовж короткого терміну (приблизно 2 тижні) з метою оцінки відповіді та системної переносимості  окреотиду.

Пацієнтам, у яких симптоми і біологічні маркери через 3 місяці лікування належним чином контролюються, дозу можна  зменшити  до 10 мг Сандостатину® ЛАР кожні 4 тижні.

Пацієнтам, у яких симптоми лише частково контролюються через 3 місяці лікування, дозу можна збільшити до 30 мг Сандостатину® кожні 4 тижні.

У дні, коли під час лікування Сандостатином® ЛАР посилюються симптоми, пов’язані з пухлинами шлунково-кишкового тракту та підшлункової залози, рекомендується додаткове підшкірне введення Сандостатину® в дозі, яку застосовували до початку терапії Сандостатином® ЛАР. Це може відбуватись, головним чином, у перші 2 місяці лікування,  доки не буде досягнуто терапевтичної концентрації октреотиду.

Застосування пацієнтам з порушеною функцією нирок

Немає необхідності у коригуванні дози Сандостатину® ЛАР.

Застосування пацієнтам з порушеною функцією печінки

За результатом дослідження, в якому застосовували Сандостатин®, який вводили підшкірно або внутрішньовенно, встановлено, що у пацієнтів з цирозом печінки може знижуватися здатність до елімінації, що не відбувається у пацієнтів з жировою інфільтрацією печінки. У зв’язку з наявністю в октреотиду широкого терапевтичного „вікна” немає необхідності коригувати дози Сандостатину® ЛАР для пацієнтів з цирозом печінки.

Застосування  пацієнтам літнього віку

Немає необхідності коригувати дози Сандостатину® ЛАР у цій групі пацієнтів.

 

Інструкції з проведення внутрішньом’язової ін’єкції Сандостатину® ЛАР виключно для глибокої внутрішньоМ’ЯЗОВОЇ ін’єкції в сідничний м’яз Вміст упаковки:   а          один флакон містить Сандостатин® ЛАР b          один попередньо заповнений шприц з розчинником с          один адаптер для флакону d          одна голка для ін’єкцій   Ретельно дотримуйтесь інструкції, наведеної нижче, для правильного приготування препарату Сандостатин® ЛАР перед внутрішньом’язовим  уведенням. Суспензію Сандостатин® ЛАР потрібно готувати  безпосередньо перед застосуванням. Ін’єкцію препарату повинен проводити тільки досвідчений медпрацівник.
	Дістаньте комплект Сандостатин® ЛАР із холодильника і переконайтеся, що він досяг кімнатної температури. Звичайно це може зайняти від 30 до 60 хвилин, але не більше 24 годин. Помийте руки з милом у теплій воді. Поставте комплект на плоску чисту поверхню. Зніміть покривну плівку з лотка, що містить набір для ін’єкції. Із флакона, що містить Сандостатин® ЛАР, зніміть ковпачок.
	Протріть гумову пробку флакону тампоном зі спиртовим розчином. Увага: Не торкайтесь гумової пробки після того, як вона була протерта спиртовим розчином. Зніміть покривну плівку з пластикового контейнеру в якому міститься адаптер для флакона. НЕ виймайте адаптер з пластикового контейнеру. Тримаючи за пластиковий контейнер, розташуйте адаптер  зверху на флаконі і  тисніть донизу, поки не почуєте характерний звук «клацання». Вертикальним рухом доверху зніміть пластиковий контейнер з адептеру для флакону.
	Зніміть ковпачок з шприцу, що містить розчин для приготування, і вкрутіть шприц в адаптер для флакона.           Повільно натисніть на поршень донизу до кінцевого положення, щоб перемістити весь розчинник до флакону.
	Флакон залишають стояти  доти, поки розчинник повністю не змочить порошок Сандостатину® ЛАР (не менше 2-5 хв). В цей час підготуйте пацієнта до ін’єкції. Зверніть увагу! Нормальним є стан, якщо, через дещо підвищений тиск у флаконі, поршень шприцу підніметься вгору.
	Після розчинення, знову натисніть на поршень шприцу вглиб і проведіть його до кінцевого  положення.  Тримаючи поршень притиснутим, помірними рухами струшуйте флакон в горизонтальному напрямку, перемішуючи вміст приблизно 30 секунд. Візуально впевніться, що порошок повністю розчинився (повинна утворитись однорідна молочна суспензія). Якщо порошок повністю не розчинився, продовжуйте струшувати флакон ще 30 секунд.
	Розташуйте шприц і флакон догори дном, повільно потягніть поршень на себе, переміщуючи вміст з флакону до шприцу.           Відкрутіть шприц від адаптеру для флакона. Введення препарату має відбутись негайно після приготування препарату.
	Прикрутіть голку до шприцу.             Потягніть, знімаючи захисний ковпачок з голки. Обережно переверніть шприц, зберігаючи однорідність його вмісту. Обережно постукайте по шприцу пальцем, щоб видалити усі видимі пухирці із шприцу. Виготовлений розчин Сандостатину® ЛАР готовий до негайного використання.
	Сандостатин® ЛАР має бути введений тільки шляхом глибокої внутрішньосідничної ін’єкції. Протипоказане внутрішньовенне введення препарату. Протріть місце ін’єкції тампоном зі спиртовим розчином. Повністю введіть голку в праву або ліву сідницю. Повільно потягніть поршень шприцу на себе, щоб впевнитись що голка не ввійшла в жодну з кровоносних судин, в разі цього змініть позицію голки. Використовуючи постійний тиск, повільно натискайте на поршень шприцу, вводячи потрібну дозу препарату. Після завершення ін’єкції витягніть голку з місця введення та активуйте захисний механізм так, як показано нижче.
	Активуйте захисний механізм голки однією рукою, одним із перелічених нижче способів: А.  Натиснувши відкидною частиною захисного пристрою об тверду поверхню, наприклад стіл, або B.  Натискаючи вперед вказівним пальцем на відкидну частину захисного пристрою. Пам’ятайте, що в будь-якому разі потрібно тримати пальці за канюлею голки. Почутий звук «клацання» підтверджує правильну активацію захисного механізму. Негайно утилізуйте флакон та шприц з голкою в контейнер для гострих речей, або інший твердий закритий контейнер для утилізації.

 

Побічні реакції.

До найчастіших побічних реакцій при лікуванні октреотидом відносять порушення з боку шлунково-кишкового тракту, нервової системи, печінки та жовчного міхура, метаболізму і трофіки.

Хоча виведення жиру з калом може збільшуватися, відсутні дані про те, що тривале лікування Сандостатином® може призводити до розвитку дефіциту трофіки внаслідок порушень всмоктування (мальабсорбція).

Як у пацієнтів з акромегалією, так із карциноїдним синдромом спостерігали такі зміни на ЕКГ, як подовження інтервалу QT, зсуви осі, рання реполяризація, низький вольтаж, R/S перехід, раннє збільшення хвилі R, неспецифічні зміни хвилі ST-T. Взаємозв’язок між цими явищами та октреотиду ацетатом не встановлено, оскільки багато з цих пацієнтів мають основне кардіологічне захворювання .

Побічні реакції, наведені нижче, були отримані при клінічних випробуваннях октреотиду.

Побічні реакції на препарат розміщені за частотою із застосуванням такої градації: дуже часто  (≥ 1/10);  часто (≥ 1/100, < 1/10);   нечасто  (≥ 1/1,000,  < 1/100);   рідко  (≥ 1/10,000,  < 1/1,000 ) дуже рідко (< 1/10,000), включаючи окремі повідомлення. В кожній частотній групі побічні реакції розташовані у порядку зниження серйозності.

 

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту. Дуже часто - діарея, біль у животі, нудота, запор, метеоризм; часто - диспепсія, блювання, здуття живота, стеаторея, часті рідкі випорожнення, знебарвлення калових мас.

Порушення з боку нервової системи. Дуже часто - головний біль; часто - запаморочення. Порушення з боку ендокринної системи. Часто - гіпотиреоз, дисфункція щитовидної залози (наприклад знижений рівень TSH, знижений рівень загального T4, знижений рівень вільного T4).

Порушення з боку гепатобіліарної системи. Дуже часто – холелітіаз; часто - холецистит, жовчні конкременти, гіпербілірубінемія.

Порушення з боку метаболізму і трофіки. Дуже  часто – гіперглікемія; часто - гіпоглікемія, порушена переносимість глюкози, анорексія; нечасто - дегідратація.

Загальні порушення і порушення в місці введення. Дуже часто - біль у місці ін’єкції. Лабораторні показники. Часто - підвищення рівнів трансаміназ.

Порушення з боку шкіри та підшкірної тканини. Часто - свербіж, висипання,  алопеція. Порушення з боку дихальної системи. Часто - диспное.

Порушення з боку серця. Часто – брадикардія; нечасто - тахікардія.

Постмаркетингові дослідження.

Про побічні реакції, наведені нижче, повідомляли добровільно, при цьому не завжди можливо достовірно встановити частоту або причинно-наслідковий зв’язок з експозицією препарату.

Порушення з боку імунної системи - анафілаксія, алергія/реакції гіперчутливості. Порушення з боку шкіри та підшкірної тканини - кропив’янка.

Гепатобіліарні порушення - гострий панкреатит, гострий гепатит без холестазу, холестатичний гепатит, холестаз, жовтяниця, холестатична жовтяниця.

Порушення з боку серця - аритмія.

Порушення лабораторних показників - підвищений рівень лужної фосфатази, підвищений рівень гаммаглутамілтрансферази.

 

Передозування.

Повідомляли про обмежену кількість випадкових передозувань Сандостатином® ЛАР. Дози знаходились у діапазоні від 100  до 163 мг/місяць Сандостатину® ЛАР. Єдиним побічним явищем були припливи.

Повідомляли про  пацієнтів, хворих на рак,  які отримували дози Сандостатину® ЛАР до                  60 мг/місяць і до 90 мг/2 тижні. Ці дози загалом добре переносились. Однак зафіксовано  такі побічні явища, як часте сечовипускання, втомлюваність, депресія, тривога, втрата концентрації уваги.

Лікування симптоматичне.

 

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Відсутні адекватні і належним чином контрольовані дослідження за участю вагітних жінок. У постмаркетингових дослідженнях повідомляли про обмежену кількість вагітних пацієнток з акромегалією, які піддалися впливу препарату, однак у половині випадків кінець вагітності невідомий. Більшість жінок піддались впливу октреотиду в перший триместр вагітності у дозах   в   діапазоні   від  100   до   300 мкг/добу   Сандостатину®   підшкірно  або  від  20  до  30 мг/місяць Сандостатину® ЛАР. Приблизно у 2/3 випадків з відомим кінцем жінки обрали продовження лікування октретидом під час вагітності. У більшості відомих випадків народилися здорові немовлята, є повідомлення про декілька спонтанних абортів у першому триместрі вагітності, декілька жінок зробили штучний аборт.

У відомих випадках вагітності відсутні випадки вроджених вад або аномалій розвитку, обумовлених застосуванням октреотиду.

Дослідження на тваринах не виявили прямого або опосередкованого ушкоджуючого впливу на вагітність, розвиток ембріона/плода, перебіг пологів або постнатальний розвиток, не враховуючи деякої тимчасової затримки у фізіологічному рості.

Сандостатин® ЛАР слід призначати вагітним жінкам виключно за абсолютними показаннями.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає октреотид у грудне молоко людей. Дослідження на тваринах показали екскрецію октреотиду в грудне молоко. Пацієнткам під час лікування Сандостатином® ЛАР слід відмовитись від годування груддю.

 

Діти.

Досвід застосування  Сандостатину® ЛАР дітям недостатній, тому препарат не слід застосовувати  цій категорії пацієнтів.

 

Особливості застосування.

Сандостатин® ЛАР не є протипухлинним препаратом, і його застосування не може призвести до вилікування даної категорії пацієнтів.

Загальні

Оскільки іноді пухлини гіпофіза, що секретують гормон росту, можуть збільшуватися, спричиняючи серйозні ускладнення (наприклад, звуження поля зору), суттєвим є ретельний моніторинг стану всіх пацієнтів. У випадку появи ознак збільшення пухлини слід розглянути необхідність застосування альтернативних видів лікування.

Терапевтична користь зниження рівня гормона росту (GH) і нормалізація концентрації інсуліноподібного фактора росту 1 (IGF-1) у жінок з акромегалією може потенційно відновити фертильність. Під час лікування октреотидом жінкам дітородного віку слід рекомендувати застосування адекватних методів контрацепції.

У пацієнтів, які отримують тривалу терапію октреотидом, слід контролювати функцію щитоподібної залози.

Явища, пов’язані з серцево-судинною системою

Нечасто повідомляли про випадки брадикардії. Може знадобитися коригування дози таких препаратів, як бета-блокатори, блокатори кальцієвих каналів, препарати, що контролюють баланс рідини або електролітний баланс.

Явища, пов’язані із жовчним міхуром

У 15-30% пацієнтів, які отримують Сандостатин® підшкірно протягом тривалого часу, спостерігається утворення каменів у жовчному міхурі. Розповсюдженість цієї патології у загальній  групі населення (віком від 40 до 60 років) становить приблизно 5-20%. Довгострокова експозиція Сандостатину® ЛАР пацієнтів з акромегалією або гастро-ентеро-панкреатичними пухлинами передбачає, що лікування Сандостатином® ЛАР не збільшує частоту утворення жовчних каменів  порівняно з підшкірним введенням. Однак рекомендується проведення ультразвукового обстеження жовчного міхура перед початком терапії Сандостатином® ЛАР і кожні 6 місяців під час лікування. У випадку виникнення жовчних каменів  перебіг цього процесу є безсимптомним; при клінічних проявах жовчокам’яну хворобу слід лікувати або шляхом застосування препаратів, що розчиняють камені, або хірургічними методами.

Метаболізм глюкози

Зважаючи на пригнічення рівня гормона росту та вивільнення глюкагону та інсуліну, Сандостатин® ЛАР може порушити регуляцію рівня глюкози. Може порушуватися переносимість глюкози після прийому їжі. В деяких випадках внаслідок хронічного введення може виникнути персистуюча гіперглікемія, як це спостерігали у пацієнтів при підшкірному введенні Сандостатину®.

У пацієнтів із супутнім цукровим діабетом I типу Сандостатин® ЛАР може впливати на регуляцію глюкози, знижуючи потребу в інсуліні. У пацієнтів не хворих на діабет  та хворих на діабет II типу з частково порушеним запасом інсуліну підшкірне введення Сандостатину® може призвести до посилення глікемії після прийому їжі. У зв’язку з цим рекомендується моніторинг переносимості  глюкози і протидіабетичне лікування.

Оскільки октреотид порівняно з інсуліном має відносно більший пригнічувальний вплив на гормон росту і глюкагону, а також через  меншу тривалість інгібуючої дії на секрецію інсуліну, у пацієнтів з інсуліномою октреотид може збільшити глибину і тривалість гіпоглікемії. Стан таких пацієнтів слід ретельно контролювати.

Трофіка

Октреотид може порушувати у деяких пацієнтів всмоктування дієтичних жирів.

У деяких пацієнтів, які отримують лікування октреотидом, спостерігали знижені рівні вітаміну B12 і аномальні результати тесту Шиллінга. У пацієнтів з авітамінозом вітаміну B12 в анамнезі слід контролювати рівень цього вітаміну під час терапії Сандостатином® ЛАР.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з  іншими механізмами.

Дані відсутні, але слід враховувати можливість розвитку побічних реакцій з боку ЦНС, які можуть впливати на швидкість психомоторних реакцій.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Встановлено, що октреотид знижує всмоктування циклоспорину в кишечнику і уповільнює всмоктування циметидину.

Одночасне введення октреотиду і бромокриптину збільшує біодоступність бромокриптину.

Обмежені опубліковані дані свідчать про те, що аналоги соматостатину можуть знижувати метаболічний кліренс речовин, які метаболізуються за участю ферментів цитохрому

P450, що може бути обумовлено пригніченням гормона росту. Оскільки не можна виключити наявність такого ефекту  октреотиду, слід з обережністю застосовувати інші препарати, які метаболізуються, головним чином, за участі CYP 3A4, а також із вузьким терапевтичним індексом (наприклад, хінідин, терфенадин).

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.  

Октреотид - синтетичний октапептид, похідне природного гормона соматостатину з подібними фармакологічними ефектами і значно тривалішим терміном дії. Пептид пригнічує патологічно підвищену секрецію гормона росту (GH), а також пептидів і серотоніну, що продукуються у гастро-ентеро-панкреатичній (GEP) ендокринній системі.

У дослідах на тваринах октреотид є  сильнішим за соматостатин інгібітором гормона росту, глюкагону і вивільнення інсуліну з більшою селективністю щодо пригнічення гормона росту і глюкагону.

У  здорових добровольців октреотид, подібно до соматостатину, пригнічує

·         вивільнення гормона росту, стимульоване аргініном, фізичним навантаженням та інсуліновою гіпоглікемією;

·         вивільнення інсуліну, глюкагону, гастрину, інших пептидів гастро-ентеро-панкреатичної (GEP) ендокринної системи, спричинене прийомом їжі, а також вивільнення інсуліну і глюкагону, стимульовані аргініном;

·         вивільнення тиреотропного гормона (TSH), стимулювання рилізинг-фактором тиреотропного  гормона (TRH).

На відміну від соматостатину, октреотид пригнічує переважно гормон росту, ніж інсулін, його введення не супроводжується рикошетною гіперсекрецією гормонів (тобто гормона росту у пацієнтів з акромегалією).

У пацієнтів з акромегалією Сандостатин® ЛАР, галеновий пропис октреотиду, придатний для повторних уведень з інтервалами у 4 тижні, забезпечує постійні терапевтичні рівні октреотиду в сироватці крові, послідовно знижуючи рівень гормона росту і нормалізуючи концентрацію інсуліноподібного фактора росту 1 у сироватці крові більшості пацієнтів. У більшості пацієнтів Сандостатин® ЛАР виражено зменшує клінічні прояви хвороби, такі як головний біль, підвищене потовиділення, парестезію, втомлюваність, остеоартралгію  та  зап´ястний сухожильний синдром. У значної частини (50%) пацієнтів з акромегалією, які раніше не лікувалися і мають аденому гіпофіза, що секретує гормон росту, лікування Сандостатином® ЛАР призвело до зменшення об’єму пухлини на > 20%.

У пацієнтів з функціональними ендокринними пухлинами шлунково-кишкового тракту і підшлункової залози лікування Сандостатином® ЛАР забезпечує постійний контроль симптомів, пов’язаних з основним захворюванням. Дія октреотиду на різні типи пухлин шлунково-кишкового тракту і підшлункової залози описана нижче.

Карциноїдні пухлини.

Уведення октреотиду може призвести до полегшення симптомів, зокрема припливів і діареї. У багатьох випадках це супроводжується зниженням концентрації серотоніну в плазмі крові і зменшенням виведення 5-гідроксиіндолоцтової кислоти з сечею.

ВІПпоми.

Біохімічною характеристикою даних пухлин є надлишковий синтез вазоактивного інтестинального пептиду (ВІП). У більшості випадків введення призводить до послаблення тяжкої секреторної діареї, типової для даної патології. Це супроводжується покращанням зв’язаних порушень в електролітному балансі, наприклад, гіпокаліємії, що дозволяє відмінити ентеральне і парентеральне введення рідини і електролітів. У деяких пацієнтів, за даними комп’ютерної томографії, відбувається уповільнення або припинення прогресування пухлини і навіть зменшення її розмірів, особливо метастазів у печінку. Клінічне покращання зазвичай супроводжується зниженням (аж до нормальних значень) концентрації ВІП у плазмі крові.

Глюкагономи.

Уведення октреотиду призводить у більшості випадків до суттєвого зменшення некротизуючих мігруючих висипань, які є характерними для даного стану. Октреотид не має жодного суттєвого впливу на вираженість цукрового діабету, що часто спостерігається при глюкагономах, і зазвичай не призводить до зниження потреби в інсуліні або пероральних цукрознижуючих препаратах. У пацієнтів з діареєю октреотид спричиняє зниження її тяжкості, що супроводжується збільшенням маси тіла.

При застосуванні октреотиду часто відмічається швидке зниження концентрації глюкагону в плазмі крові, однак при тривалому лікуванні цей ефект не зберігається. В той же час симптоматичне покращання залишається стабільним  тривалий час.

Гастриноми/синдром Золлінгера-Еллісона.

Хоча терапія інгібіторами протонного насоса або селективними блокаторами гістамінових Н2-рецепторів дозволяє запобігати повторному утворенню пептичних виразок внаслідок хронічної гастринстимульованої гіперсекреції соляної кислоти, однак це лікування може виявитися недостатньо ефективним. Діарея може стати суттєвим симптомом, який не зменшується у всіх пацієнтів при застосуванні даної терапії. Октреотид, який застосовується в режимі монотерапії або у комбінації з інгібіторами протонного насоса або блокаторами Н2-гістамінових рецепторів, може знизити продукцію соляної кислоти у шлунку і призвести до клінічного поліпшення, включаючи діарею. Можливе також зменшення вираженості  інших симптомів, ймовірно, обумовлених синтезом пептидів пухлиною, в тому числі припливів. У деяких пацієнтів відмічається зниження концентрації гастрину в плазмі крові.

Інсуліноми.

Введення октреотиду знижує рівень імунореактивного інсуліну в крові. У пацієнтів з операбельною пухлиною октреотид може забезпечити відновлення і підтримання нормоглікемії у передопераційний період. У пацієнтів з неоперабельними доброякісними і злоякісними пухлинами контроль глікемії може покращитися і без одночасного тривалого зниження рівня інсуліну в крові.

Соматолібериноми.

Ці рідкісні пухлини характеризуються продукцією одного соматоліберину (рилізинг-фактора гормона росту) або у комплексі з іншими активними пептидами. Октреотид зменшує вираженість симптомів акромегалії. Це, ймовірно, обумовлено інгібуванням секреції соматоліберину (GRF) і гормону росту, а також зменшенням гіпертрофії гіпофіза.

Лікування пацієнтів із метастатичними нейроендокринними  пухлинами середньої кишки (тонка кишка, апендикс, сліпа кишка та висхідний відділ ободової кишки) або із невідомою локалізацією первинної пухлини, коли інші первинні локалізації, окрім середньої кишки, були виключені.

Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження фази III (PROMID) показало, що Сандостатин® ЛАР пригнічує ріст пухлин у пацієнтів із метастатичними нейроендокринними  пухлинами середньої кишки (тонка кишка, апендикс, сліпа кишка та висхідний відділ ободової кишки). 85 пацієнтів були рандомізовані до груп застосування Сандостатину® ЛАР 30 мг кожні 4 тижні (n = 42) або плацебо (n = 43) протягом 18 місяців або до прогресування пухлини або смерті.

Основними критеріями включення були: відсутність попереднього курсу лікування, гістологічно підтверджений діагноз, місцево неоперабельні або метастатичні добре диференційовані пухлини; функціонально активні або неактивні нейроендокринні пухлини/карциноми; локалізація первинної пухлини у середній кишці (тонка кишка, апендикс, сліпа кишка та висхідний відділ ободової кишки) або із невідомою локалізацією первинної пухлини, що була віднесена до середньої кишки, якщо  первинна локалізація у підшлунковій залозі, грудній клітці або іншому місці була виключена.

Первинною кінцевою точкою був час до прогресування пухлини або смерті через пухлину (TTP).

В популяції консервативного ІТТ (сІТТ) аналізу всіх рандомізованих пацієнтів, за повідомленнями дослідницької групи PROMID (Rinke et al., 2009), у групах Сандостатину® ЛАР та плацебо було відмічено відповідно 26 та 40 випадків прогресування або смерті через пухлину (ВР=0,34; 95% ДІ: 0,20 – 0,59; p-значення=0,000072; рис.1). Медіана часу до прогресування пухлини становила 14,3 місяця (95 % ДІ: 11,0-28,8 місяця) у групі Сандостатину® ЛАР та 6 місяців (95 % ДІ: 3.7-9,4 місяця) у групі плацебо. Ефект від терапії був подібним у пацієнтів із функціонально активними (ВР=0,23; 95 % ДІ: 0,09-0,57) та неактивними пухлинами (ВР=0,25; 95 % ДІ: 0,10-0,59). Після 6 місяців лікування стабільний стан відмічався у 66 % пацієнтів групи Сандостатину® ЛАР та 37 % пацієнтів групи плацебо.

Відмічений сприятливий вплив на ІТТ був підтверджений у допоміжному аналізі, проведеному компанією Новартіс у популяції ІТТ на основі даних про 61 випадок прогресування пухлини або смерті через пухлину (25 випадків, враховуючи одну смерть через пухлину, у групі Сандостатину® ЛАР та 36 – у групі плацебо). Середній  ТТР у цьому аналізі ITT становив 11,3 місяця (95 % ДІ: 6,7-14,3) у групі Сандостатину® ЛАР та 5,6 місяця (95 % ДІ: 3,5-6,2) у групі плацебо (ВР=0,41, 95 % ДІ: 0,24-0,70; р-значення=0,0008). Така значуща затримка прогресування незмінно спостерігалася у підгрупах різного функціонального стану; і відносний ризик становив 0,41 (95 % ДІ:0,18-0,95) та 0,41 (95 % ДІ: 0,20-0,82) у групах функціонально активних та неактивних пухлин відповідно.

 

Рис.     Оцінка часу до прогресування пухлини за методом Каплана-Мейєра у групах Сандостатину® ЛАР та плацебо (популяція консервативного ІТТ аналізу)

 

Показники часу до початку прогресування пухлини за популяціями аналізу

	TTP, випадки		Середній ТТР, місяці [95 % ДІ]		ВР [95 % ДІ], р-значення*
	Сандостатин® ЛАР	Плацебо	Сандостатин® ЛАР	Плацебо
cITT	26	40	14,3 [95 % ДІ: 11,0 - 28.8]	6,0 [95 % ДІ: 3,7-9,4]	0,34 [95 % ДІ: 0,20-0,59] Р=0,000072
Новартіс ІТТ	25	36	11,3 [95 % ДІ: 6,7-  14,3]	5.6 [95 % ДІ: 3,5-6,2]	0,41 [95 % ДІ: 0,24-0,7] Р=0,0008
ВР=відносний ризик, ІТТ – популяція всіх рандомізованих пацієнтів; cITT= консервативний ІТТ аналіз; Новартіс ІТТ – допоміжний аналіз, проведений компанією Новартіс *Логарифмічний ранговий критерій, стратифікований за функціональною активністю

 

З огляду на достовірну клінічну ефективність Сандостатину® ЛАР, встановлену у цьому заздалегідь запланованому проміжному аналізі, набір учасників дослідження був припинений.

Безпечність Сандостатину® ЛАР у цьому дослідженні узгоджувалась із встановленим профілем безпеки.

 

Фармакокінетика.

Після одноразової внутрішньом’язової ін’єкції Сандостатину® ЛАР тимчасовий первинний пік концентрації октреотиду в сироватці крові досягається в межах 1 години після введення з наступним зниженням до низького рівня октреотиду, що не визначається, в межах 24 годин. Після цього первинного піка за день 1-й, у більшості пацієнтів протягом наступних 7 днів концентрація октреотиду залишається на субтерапевтичному рівні. Після цього концентрація октреотиду знову зростає, досягаючи плато приблизно 14-го дня і залишаючись на такому рівні впродовж наступних 3-4 тижнів. Пікова концентрація за день  нижче концентрацій у фазі плато і не більше 0,5 % загального вивільнення препарату за день 1. Приблизно через 42 дні концентрація октреотиду повільно знижується, супроводжуючи фазу термінальної деградації полімерної матриці лікарської форми.

У пацієнтів з акромегалією концентрація октреотиду у фазі плато після одноразового введення Сандостатину® ЛАР у дозі 10 , 20  або 30 мг становила 358 , 926  і 1710 нг/л відповідно. Концентрації октреотиду у сироватці крові у стаціонарній фазі, які досягаються після 3 ін’єкцій з 4-тижневими інтервалами, є  вищими, з коефіцієнтом від 1,6 до 1,8 і кількістю до 1557 нг/л і 2384 нг/л після багаторазових уведень 20  і 30 мг Сандостатину® ЛАР відповідно.

У пацієнтів з карциноїдними пухлинами середнє арифметичне (і медіана) концентрації октреотиду в сироватці крові у стаціонарній фазі після багаторазових ін’єкцій 10, 20 і 30 мг Сандостатину® ЛАР з 4-тижневими інтервалами також лінійно зростала з дозою і досягла 1231 (894) , 2620 (2270)  і 3928 (3010) гн/л  відповідно.

Відсутня кумуляція октреотиду, яку очікували при накладанні профілів вивільнення протягом 28-місячних ін’єкцій Сандостатину® ЛАР.

Фармакокінетичний профіль октреотиду після ін’єкції Сандостатину® ЛАР відображає профіль вивільнення з полімерної матриці і його деградацію. Одразу після вивільнення у системне русло октреотид розподіляється згідно з своїми фармакокінетичними властивостями, описаними для підшкірного введення. Об’єм розподілу октреотиду в стаціонарній фазі становить 0,27 л/кг, загальний кліренс - 160 мл/хв. Зв’язування з білками плазми крові досягає 65 %, зв’язування з форменими елементами крові дуже незначне.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості.

Мікросфери препарату: порошок від білого до білого з жовтуватим відтінком кольору.

Розчинник для приготування суспензії для ін’єкцій: прозорий розчин від безбарвного до злегка жовтого або коричневого кольору.

Несумісність.

Сандостатин® ЛАР, мікросфери для ін’єкцій призначений для застосування за допомогою однодозового контейнера, без будь-якого розведення іншими препаратами. У зв’язку з цим відсутні дані щодо сумісності з іншими препаратами.

 

Термін придатності. 3 роки.

Не  застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

 

Умови зберігання.

Зберігати в  недоступному для дітей місці при температурі від 2 °C до 8 °C. Зберігати флакон в оригінальній упаковці для захисту від світла.

Сандостатин® ЛАР у день ін’єкції може знаходитися при температурі нижче 25 °C.

Суспензію слід готувати виключно безпосередньо перед внутрішньом’язовою ін’єкцією.

 

Упаковка.

Мікросфери упаковані в 6 мл флакон для ін’єкцій із безбарвного скла (Тип І), закритий гумовою пробкою сірого кольору із фторкаучуковим покриттям та алюмінієвим ковпачком системи flip-off темно-синього (для дозування по 10 мг); оранжевого (для дозування  по 20 мг); темно-червоного (для дозування по 30 мг) кольору.

Попередньо заповнений шприц із розчинником місткістю 3 мл із безбарвного скла з двома гумовими пробками сірого кольору, рукояткою, поршнем та ковпачком.

Адаптер для флакона.

Одна голка.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробники.

Сандоз ГмбХ/ Sandoz GmbH;

Новартіс Фарма Штейн АГ/ Novartis Pharma Stein AG.

 

Місцезнаходження.

PHP Кундль, Біохеміштрассе 10, 6250 Кундль, Австрія/ PНP Kundl, Biochemiestrasse 10, 6250 Kundl, Austria;